Pēteris Apinis: Cilvēka mikrobioms un rezistence pret mikrobiem, vīrusiem un vakcīnām
58
Šķiet, ka ne tikai es, bet daudzi ārsti ikdienā cenšas atbildēt uz jautājumiem:
• kā tad tā – vakcinējos pret SARS-CoV-2, saņēmu pat balstvakcīnu, bet saslimu ar Covid–19, nonācu slimnīcā?;
• kā tad tā – esmu trīskārt vakcinējies pret Covid–19, bet man neļauj staigāt bez maskas, neļauj apmeklēt ballīti vai nosvinēt dzimšanas dienu restorānā pie viena galdiņa ar tādiem pašiem vakcinētiem un balstvakcinētiem radiem?;
• kā tad tā – pasaulē nav vakcīnu salīdzinošu pētījumu, bet Latvijā uzskata, ka adenovīrusu vakcīnas (Asta-Zeneca un Johnson@Johnson) ir sliktākas un tām vajag ātrāku čaklāku balstvakcināciju.
Arī zinātniskajā literatūrā jautājumu ir vairāk nekā atbilžu. Lai cik tas dīvaini neliktos – šie jautājumi un atbildes prasa priekšzināšanas par mikrobiomu, rezistenci un bioloģiskiem preparātiem (t.sk., vakcīnām). Esmu jau minējis piemēru – es vakcīnu saprotu kā konkrētu RNS segmentu mikroliposomā, bet Daniels Pavļuts – kā šprici plecā.
Vīrusu pasaule vispār ir fantastiska – atšķirības starp dažādiem vīrusiem ir lielākas nekā cilvēka atšķirība no baktērijas. Vairāk nekā puse no cilvēka DNS ir gadu miljonos ievazāta no dažādiem vīrusiem.
Daļai politiķu un žurnālistu, kas man cenšas uzdot meinstrīma jautājumus, es savukārt cenšos iedot Rīgas Stradiņa universitātes uzņemšanas komisijas adresi Rīgā, Dzirciema ielā 16 ar vēlējumu – tikties diskusijā pēc 6 studiju un 5 rezidentūras gadiem.
Patiesībā šo divu gadu laikā cilvēku zināšanas par vīrusiem ir kļuvušas ievērojami labākas, taču – ļoti fragmentāras.
Šis raksts ir paredzēts lasītājiem ar interesi un zināmām priekšzināšanām par sīkbūtņu pasauli. Raksts ir pietiekami garš un tā lasīšana paņems laiku, tādēļ twitera lasītājus un komentāru rakstītājus aicinu nodoties citām nodarbēm.
Pirmdien, 24. janvārī plkst.13.00 TV24 raidījumā Dr.Apinis esmu aicinājis akadēmiķi Mārci Leju, profesoru Alekseju Derovu un gastroenteroloģi, medicīnas doktori Viju Skuju runāt par mikrobiomu. Šī saruna būs labāka par manu rakstu.
Rezistence pret vīrusu vakcīnām
Tas nav nekas jauns – rezistence pret konkrētām vakcīnām var izveidoties. Imūnā atbilde, kuru rosina vakcinācija, fokusējas uz noteiktiem mērķiem vīrusu un baktēriju struktūrās. Ja šie konkrētie mērķi (piemēram, spike olbaltums) mikroorganismu struktūrās modificējas, vakcīna nedarbojas vai darbojas ievērojami vājāk. Klasisks šīs situācijas piemērs ir ik gadus mainīgais gripas vīruss, bet jādomā – SARS-CoV-2 kā RNS vīruss pierādīs gan savu mainību, gan spēju būt rezistents pret vakcīnu izraisīto imunitāti.
Ar gadiem mazinās un zūd ne tikai dabiski pārslimojot iegūta imunitāte, bet arī vakcinācijas rezultātā iegūta specifiskā aizsardzība, un indivīds kļūst neimūns pret infekciju ierosinātājiem. Vienkāršoti – cilvēki dzīvo ilgāk nekā efektīgi darbojas viņu imūnā atmiņa pret konkrētiem izsaucējiem. Cilvēkiem dzīvojot ilgāk, rodas veselu virkne epidemioloģisku problēmu, piemēram, var būt nepieciešamība atkārtoti vakcinēt vecāka gadagājuma cilvēkus pret bērnu infekcijām. Pie kam – jo dzīvojam ilgāk, jo lielāka iespēja krusteniskai rezistencei.
Cilvēka mikrobioms
Cilvēka mikrobioms ir plašs un dažāds mikroorganismu klāsts, kas apdzīvo mūsu organismu.
Ir uzskats, ka baktēriju skaits organismā ir desmitkārt lielāks par paša cilvēka organisma šūnu skaitu. Lielākā daļa šo mikrobu atrodas kuņģa un zarnu traktā, kur varētu būt atrodamas vairāk nekā 1000 sugas. Vīrusu skaits ir daudz lielāks, jo vīrusi mīt gan cilvēka šūnās, gan baktērijās. Mikroorganismi atrodami visā cilvēka ķermenī, pat tādās vietās, ko mēs agrāk uzskatījām par sterilām – aknās, aizkuņģa dziedzerī, smadzenēs, taukaudos.
Katram cilvēkam mikrobioms ir īpašs, un atšķiras no cita cilvēka mikrobioma.
Mikrobioms mainās visu dzīves laiku, pie kam ievērojami atšķiras bērniem un vecāka gadagājuma cilvēkiem (globāli labi zināma teorija stāsta, ka bērnu veselīgais mikrobioms pasargā bērnus no smagas Covid–19 gaitas).
Mikrobioms visvairāk mainās uztura, lietoto medikamentu, lietoto inžu (alkohols taču arī ir inde, kurš ir sadzīvē izmantojams bakterocīds līdzeklis) un vides ietekmē. Mūsu mikrobioms ražo dažādas vielas, kas ietekmē ne tikai cilvēka organismu, bet arī vidi ap to, piemēram, mikrobioms ražo antibiotikas – vienas baktērijas un sēnes ražo citām baktērijām nāvējošas vielas.
Baktērijas zarnās, palīdz cilvēkam fermentēt nesagremotus un negremojamus savienojumus, piemēram, cieti. Mikrobioms sintezē vairākas īso ķēžu taukskābes – formiātu, acetātu, propionātu un butirātu. Zarnu mikrobioms nodrošina arī dažus mikroelementus un vitamīnus, piemēram, riboflavīnu, biotīnu, vitamīnus B, A, D un K.
Uzmanību – pētījumi pierāda, ka izmaiņas mikrobiomā (piemēram, zarnu disbioze) rada dažādas slimības – cukura diabētu, sirds un asinsvadu slimības, aknu slimības, iekaisīgas zarnu slimības, kairināto zarnu sindromu, multiplo sklerozi, amiotrofo laterālo sklerozi, autismu, Alcheimera sindromu, Parkinsona slimību. Nu labi – varbūt nevis tieši rada, bet ir viens no šo slimību rašanās veicinošiem faktoriem. Šobrīd daudzas patofizioloģiskās reakcijas mikrobu disbiozes gadījumā joprojām nav skaidras.
Pasaulē šobrīd jau ir daudz pētījumu par Covid–19 gaitas smaguma korelāciju ar veselīgu mikrobiomu. Un secinājums ir – labs, bagātīgs un vesels mikrobioms var būt iemesls, kas ļauj cilvēkiem bez simptomiem viegli pārslimot Covid–19. Arvien vairāk pasaulē ārstu nozīmē prebiotikas un probiotikas saviem pacientiem kā profilaktisku līdzekli pret Covid–19 (tādēļ es ar lielu interesi sekoju kolēģu ieteikumiem Covid–19 profilaksei lietot tējas sēni, skābpiena produktus, skābus kāpostus etc.). Veselīgs, prebiotikām un probiotikām bagāts uzturs nav brīnumlīdzeklis, nav arī vakcīna, kas tieši pasargā no Covid–19, bet veselīgs mikrobioms netieši sargā organismu.
Mikroorganismi gremošanas traktā
Gremošanas trakts sākas no mutes dobuma, un mutes dobums (rīklesgals, mēle, smaganas, augslējas, bet īpaši telpa zem protēzēm un zobakmeņa) ir dzīvesvieta vairāk nekā 700 mikroorganismu sugām. Un visi šie mikrobi mijiedarbojas savā starpā un ar saimnieka šūnām dažādās signālsistēmās.
Kuņģa un zarnu trakta mikrobiomā ir atrodamas dažādas mikroorganismu sugas. Šeit dominējošie mikroorganismi ir ruminokoki, bifidobaktērijas, proteobaktērijas, laktobaciļi, streptokoki. Zarnu apdzīvotāji izdala ķīmiskos signālus, kas modulē gļotādas imunitāti un iekaisumu lai apkarotu dažādus citus patogēnus.
Zarnu mikrobiomam ir nozīmīga loma saimnieka imūno atbilžu veidošanā, un tas veicina tādu antimikrobiālu savienojumu producēšanu, kas palīdz cīnīties pret dažādiem patogēniem. Zarnu mikroorganismi ražo bakteriocīnus, kas var nogalināt dažādas baktēriju sugas, kas pašam ražotājam piešķir ekoloģiskas priekšrocības. Parādās ziņojumi, ka patoloģisku zarnu gļotādas baktēriju rosinātie imunoloģiskie signāli var būt par iemeslu citokīnu vētrai smagas Covid–19 slimības gadījumā.
Zarnu mikrobioma ietekmi uz aknām mēdz saukt par zarnu trakta – aknu asi. Ir saistība starp zarnu trakta mikrofloru un aknu slimībām. Ne visi alkoholiķi mirst ar aknu cirozi. Tikai 15–20% pacientu, kas pārmēru lieto alkoholu saslimst ar alkohola aknu slimību, un to nosaka mikrobioma īpašības – baktērijas sargā aknas.
Lai cik tas neliktos dīvaini, mikrobioms ir izveidojis arī zarnu – smadzeņu asi. Normāla zarnu flora var dažādi pozitīvi ietekmēt arī saimnieka garīgo veselību. Kāds mans kolēģis komentēja depresijas saistību ar zarnu mikrofloru, parādot Vinnija Pūka drauga Ēzelīša I-ā gadījumu – ilgstoši ēdot vienveidīgu barību (dadžus) ēzelītim radusies dziļa depresija, jo kuņģa zarnu trakts pilns tikai ar dadžu sēnītēm un baktērijām.
Ko mēs uzskatām par antimikrobiālām zālēm?
Par antimikrobiālām zālēm mēs uzskatām dabiskas, pussintētiskas vai sintētiskas vielas, kas kavē mikroorganismu augšanu vai bojā šo mikroorganismu apvalku, nukleīnskābes, mitohondrijus etc. Parasti par antibiotikām (ieejot aptiekā vai zvanot ģimenes ārstam) mēs uzskatām zāles, kas darbojas pret baktērijām, sēnītēm, vienšūņiem (protozoa).
Plašākā nozīmē par antimikrobiālām zālēm būtu jāuzskata arī prevīrusu zāles, monoklonālās antivielas un daudz ko citu. Angļiski un spāniski runājošās valstīs nereti antimikrobiāliem līdzekļiem pieskaita ķīmiskās vielas, piemēram, antiseptiskos līdzekļus, dezinfekcijas līdzekļus, konservantus kosmētikas līdzekļos un sterilizētājus.
Kas ir antimikrobiālā rezistence?
Mikroorganismiem piemīt iedzimta vai iegūta spēja pretoties antibakteriālu līdzekļu iedarbībai, un to mēs saucam par antimikrobiālo rezistenci. Mikroorganisms izstrādā šo pretestības spēju, aug un vairojas antibakteriālo līdzekļu klātbūtnē. Tā ir pilnīgi dabīga pašaizsardzības spēja – dabā augi, dzīvnieki un arī Homo sapiens izstrādā dažādas antibakteriālas vielas lai pasargātu sevi no mikroorganismiem, bet mikroorganismi tiem piemērojas. Pretējā gadījumā – ne cilvēkā, ne dzīvniekā nemājotu kilogramiem lieli mikrobiomi.
Dažkārt mikroorganismi rada rezistenci pret vairāk nekā vienu antibakteriālu līdzekli, piemēram – pret visām slimnīcā pieejamajām antibiotikām. Pareizi to būtu dēvēt par multirezistentu baktēriju, bet mēs lietojam angļu slengu un saucam par superbugu.
Antibiotikas, pretvīrusu līdzekļi, pretparazītu līdzekļi un pretsēnīšu līdzekļi kļūst arvien neefektīvāki, jo to pārmērīga vai neatbilstoša lietošana rada rezistenci. Tas nopietni ietekmē cilvēku un dzīvnieku veselību, augu veselību un negatīvi ietekmē pārtiku, vidi un pasaules ekonomiku.
Visā pasaulē ik gadu aptuveni 700 000 cilvēku mirst no rezistentām infekcijām, jo pieejamie pretmikrobu līdzekļi ir kļuvuši mazāk efektīvi pret rezistentiem patogēniem. PVO lēš, ka 2050. gadā šis skaitlis pieaugs līdz 10 miljoniem gadā, kas būtu vairāk nāves gadījumu nekā no vēža un diabēta kopā.
Antibiotikas kā rezistences rašanās dzinējspēks
Antibiotikas ir tikai viena veida antibakteriālais līdzeklis. Rezistenci rada visi antibakteriālie līdzekļi. Tātad – antibakteriāls līdzeklis ir jebkura viela – dabiska, semisintētiska vai sintētiska –, kas bojā vai kavē mikroorganismu, piemēram, baktēriju, vīrusu, protozoju un sēnīšu, augšanu. Tie atrodami gan farmaceitiskos medikamentos – antibiotikās, pretvīrusu līdzekļos, monoklonālās antivielās, pretsēnīšu līdzekļos, gan antiseptiskos un dezinfekcijas līdzekļos, gan kosmētikas, personīgās aprūpes līdzekļos, sadzīves ķīmijas produktos un pat mašīnas loga šķidrumā.
Lai gan pretmikrobu medikamenti ir ļoti svarīgi cilvēku un dzīvnieku veselības aizsardzībai, to ļaunprātīga izmantošana, tostarp lopkopības nozarē, akvakultūrā un augkopībā, rada bīstamas pēdas mūsu ekosistēmās. Tas izjauc līdzsvaru vidē un ļauj lielāku iespēju rezistentiem organismiem plaukt un vairoties.
Un tomēr – sākumā nedaudz vairāk par antibiotikām. Antibiotikas ir viens no nozīmīgākajiem atklājumiem un ir nesušas revolūciju medicīnas jomā attiecībā uz cilvēku un lopu terapiju. Pēdējos desmit gados tieši jaunattīstības valstīs antibiotiku lietošana ir palīdzējusi palielināt paredzamo mūža ilgumu, samazināt nāves gadījumu skaitu bakteriālo infekciju dēļ, bet tieši antibiotiku piesārņojums jaunattīstības valstīs radījis riskus, kas lielā mērā ietekmē cilvēkus visā pasaulē.
Antibiotikas daļēji degradējas un nesadalās vidē, radot antibiotiku piesārņojumu, un to bioattīrīšana ir sarežģīts uzdevums. Neizbēgama antibiotiku lietošanas blakusparādība ir rezistentu baktēriju rašanās un izplatīšanās. Lielākā daļa retrospektīvo un prospektīvo pētījumu liecina, ka pēc antibiotiku ieviešanas palielinās ne tikai patogēno baktēriju rezistences līmenis, bet arī citu baktēriju skaits.
Dabā esošo baktēriju klāsteri ir rezistento gēnu rezervators (potenciāli) patogēnām baktērijām. Tieši ūdenī un augsnē dzīvojošo baktēriju rezistences līmenis ir rādītājs, kas ļauj noteikt spiedienu, ko antibiotiku lietošanas dēļ radīs patogēnu rezistences problēmas.
Pārtikas dzīvnieku rezistentās baktērijas var piesārņot gaļu (produktus) un tādējādi sasniegt cilvēku zarnu traktu.
Plaši paustais viedoklis par to, ka daudzo rezistences problēmu pamatā ir antibakteriālo līdzekļu lietošana veterinārmedicīnā, ir pārmēru liela komplekso spēku vienkāršošana.
Parasti runājot par antimikrobiālo rezistenci, mēs vainojam pacientus par to, ka viņi ļaunprātīgi izmanto antibiotikas, ārstus par pārmērīgu zāļu izrakstīšanu,
veterinārārstus par antibiotiku plašu lietošanu lauksaimniecības dzīvniekiem, bet tas tikai daļēji liecina par antimikrobiālo rezistenci – visnozīmīgais rezistences veidošanās iemesls ir pesticīdu lietōšana zemkopībā, piemēram, ir pierādīta saistība starp glifosātu un antibakteriālo rezistenci. Ir pierādīta pesticīdu nozīme rezistences izstrādē gramnegatīvajās baktērijās.
Globāli antibakteriālo rezistenci (un lielāko apdraudējumu cilvēku dzīvībai uz zemes) rada pārmērīga pesticīdu lietošana
Ik pēc divarpus minūtēm globāli tiek radīta jauna ķīmiska inde, kas tiek pētīta kā pesticīds vai biocīds, un mēs neko nezinām par šīs jaunās vielas ietekmi uz dzīvību, dzīvu šūnu vai mikroorganismu. Tieši antibakteriālo līdzekļu izmantošana lauksaimniecībā un kultūraugu zemkopībā visplašāk veicina antimikrobiālās rezistences attīstību un izplatību.
Minēšu piemēru – ASV, Teksasā atļauts lauksaimniekiem izmantot līdz 650 000 mārciņu (gandrīz 300 000 kilogramu) streptomicīna un oksitetraciklīna citrusaugu plantāciju kaisīšanai. Salīdzinājumam, cilvēku medicīnā ASV kopumā izmanto aptuveni 14 000 mārciņu (6 350 kilogramu) aminoglikozīdus kopumā – tā ir antibiotiku grups, kas ietver streptomicīnu un oksitetraciklīnu, no kuras streptomicīns ir viens no retāk izmantojamajiem.
Lauksaimnieki uz laukiem reti kaisa tieši antibiotikas – viņu kaisītie pesticīdi ir indes, kuru ķīmiskās formulas ir līdzīgas antibiotikām. Arī pret pesticīdiem baktērijas izstrādā rezistenci, un šī rezistence baktērijai der arī gadījumā, ja konkrētā baktērija nonāk cilvēka vai lopa organismā, izsauc iekaisumu, bet ārsts cenšas šo iekaisumu ārstēt ar antibiotikām.
Pesticīdi visvairāk paātrina rezistences attīstību un būtiski kavē mūsu spēju reaģēt uz dažāda veida infekcijām. Pesticīdi ietekmē mikroorganismu antibakteriālās izpausmes ilgstoši – gadiem.
Pētījumos dokumentēta pesticīdu un antibiotiku krusteniskā rezistence un pēc tam pret medikamentiem rezistentu baktēriju izplatīšanās. Šobrīd ir skaidrs, ka tieši pesticīdu lietošanai ir ietekme uz tādu mikrobu kopienu attīstību, kurām ir paralēla pesticīdu izraisīta rezistence un multirezistence.
Tieši kombinācija – ar pesticīdiem piesārņotu pārtikas produktu patēriņš un plaša spektra antibiotiku lietošana cilvēkiem un mājdzīvniekiem ir veicinājusi gan pret antibiotikām, gan pret pesticīdiem rezistentu baktēriju floras attīstību, izmantojot dabisku selekciju.
Rezistence pret pesticīdiem rodas galvenokārt ar aizsargājošiem baktēriju pielāgojumiem, piemēram, bioplēvi, inducētām mutācijām un horizontālu/vertikālu gēnu pārnesi caur plazmīdiem vai bakteriofāgiem vai citiem pārneses mehānismiem, kā arī ar dažu hidrolītisko enzīmu pastiprinātu ekspresiju.
Pret pesticīdiem izturīgie gēni vienmēr tiek pārnesti kā gēnu klasteri, un tie var arī pārnēsāt gēnus, kas ir ļoti rezistencei pret antibiotikām. Turklāt dažām inducētām mutācijām skartā enzīma mutējamā aktīvā vieta var radīt spēju noārdīt gan pesticīdus, gan antibiotikas, izraisot krustenisku rezistenci.
Augsnes mikrobiota ir agrīns antibakteriālās rezistences veicinātājs un gēnu rezervuārs rezistencei pret klīniskajiem patogēniem. Metagenomikas pētījumos konstatēta antibiotiku rezistences gēnu apmaiņa starp vides baktērijām un klīniskajiem patogēniem.
Multirezistentās augsnes baktērijas satur arī gēnus rezistencei pret galvenajām antibiotiku grupām, piemēram, aminoglikozīdiem, amfenikoliem, β-laktāmiem, sulfonamīdiem un tetraciklīnu. Ne velti, viena no piecām Eiropas misijām ir augsne un augsnes mikroflora (tieši tikpat nozīmīga misija kā klimata kontrole, par kuru runā un raksta nepārtraukti).
Antimikrobiālā rezistence var rasties dabiskā vidē, ja antibiotikas un agroķīmiskās vielas, ko izmanto gan klīniskajā, gan lauksaimnieciskajā darbībā, piesārņo ekosistēmas, mainot baktēriju kopienas struktūru un vidi. Pesticīdu lietošanas jauktā ietekme, kā arī pesticīdu ietekme apvienojumā ar citiem piesārņotājiem var izraisīt krustenisko rezistenci.
Visvairāk rezistence veidojas līdzenumu upēs.
Secinājumi
Autors šajā rakstā ar rūgtumu izsvītroja sadaļu par tādiem intracelulārās ģenētiskās rezistences transponējamiem elementiem kā transposoniem, dažādām sekvencēm un integroniem.
Visā pasaulē tiek lietots pārāk daudz pesticīdu. Rezistentas baktērijas un vīrusi, kuru izcelsme ir izmainītā vidē, jebkurā gadījumā kļūs par galveno sabiedrības veselības problēmu. Antimikrobiālā rezistence var rasties dabīgā vidē, kas ir rezultāts daudzveidīgai mijiedarbībai starp mājlopiem, augsni un ūdeni, kas piesārņots ar ķīmiskām vielām, kuras parasti izmanto lauksaimniecībā.
Parādās jauni antibakteriālās rezistences mehānismi un tie izplatās globāli, apdraudot mūsu spējas ārstēt infekcijas slimības.
Ir pierādīta pesticīdu nozīme rezistences izstrādē baktērijām un vīrusiem.
Tieši globālais piesārņojums ar pesticīdiem un biocīdiem ir galvenais iemesls, kādēļ zinātnei neveicas cīņā pret SARS-CoV-2, t.sk., efektīvas vakcīnas izstrādē. Diemžēl ne sabiedriskā doma, ne politiskā vara nav izglītota par mikrobiomu, antibakteriālu terapiju, rezistenci, vai vēl trakāk – politiskā un ekonomiskā vara par stratēģiskiem jautājumiem neko negrib dzirdēt.
Nu iedomājieties, es aiziešu ciemos pie zemkopības ministra Kaspara Gerharda un teikšu: zini –, tieši Tavas nozares rīcība – nekontrolēta pesticīdu lietošana, ir ļoti nozīmīgs iemesls – kāpēc Latvijai neveicas ar Covid–19 pandēmijas apkarošanu. Jūs domājiet– viņš man noticēs pat tad, ja es viņam atnesīšu pašu prestižāko globālo medicīnas un vides žurnālu izdrukas?
