Latvijas Organiskās sintēzes institūtā jaunums pretvēža terapijā 1
Pēc Starptautiskās Veselības Organizācijas datiem 2008. gadā pasaulē no ļaundabīgajiem audzējiem miruši 7.6 miljoni cilvēku, kas sastāda 13% no visiem nāves gadījumiem.
Ļaundabīgo audzēju terapijā plaši pielieto ķīmijterapiju. Ir radīti daudzi efektīvi ķīmijterapijas līdzekļi, notiek arī jaunu pretvēža aģentu izveide ar principiāli atšķirīgiem iedarbības mehānismiem. Standarta metožu pilnveidošana un to kombinēšana bieži dod reālu iespēju palīdzēt slimniekiem pieveikt ļaundabīgo audzēju. Tomēr, ja pacientu neizdodas izārstēt pirmajā ķīmijterapijas ārstēšanas kursā, bieži nākas saskarties ar multirezistences parādību. Šī fenomena dēļ vēža šūnas ārstēšanas procesā iegūst noturību ne tikai pret lietojamām zālēm, bet arī pret virkni citu ķīmijterapijas preparātu. Tā kā multirezistences veidošanās ir komplekss process, ko ietekmē dažādi faktori, tās novēršana vai mazināšana ir vēl neatrisināta medicīnas problēma. Ir zināms, ka svarīga nozīme ir cilvēka genomā iekodētajiem un jau atklātajiem transporta proteīniem. Ķīmijterapijas līdzekļi saistās pie šiem transporta proteīniem.
No neskaitāmajiem mēģinājumiem pārvarēt multirezistenci visperspektīvākā pieeja ir tādu multirezistences modulatoru izstrāde, kas spēj inhibēt vai “nomierināt” aktivizētos transporta proteīnus. Kā transporta proteīnu inhibitorus jau vairāk kā 30 gadus pēta dažādas vielu grupas, tai skaitā kalcija jonu kanālu blokatoru verpamilu.
Pateicoties Eiropas Reģionālās attīstības fondam, projekta 2010/0227/2DP/2.1.1.1.0/10/APIA/VIAA/072 “Aktuālu pretvēža preparātu multirezistences modulatoru dizains” ietvaros LOSI piedalījās multirezistences problēmas risināšanā.
LOSI, izmantojot zāļu fragmentu kombinācijas principu, tika sintezēti vairāk kā 200 jauni savienojumi un izpētītas verapamila un dažādu heterociklu kombinācijas. Tika izveidots farmakoforais modelis, kas sastāvēja no heterocikliskā savienojuma kā savienotājposma un vismaz divām verapamilam raksturīgajām metoksifenilgrupām. Šis modelis izrādījās efektīvs, jaunsintezētie savienojumi vairāk kā 2 reizes pārspēja verapamila aktivitāti, tika konstatētas šī farmakoforā modeļa pirmās struktūras aktivitātes likumsakarības.
Tā kā multirezistences modulatorus būs jālieto kombinācijā ar ķīmijterapijas preparātiem, sadarbībā ar bioķīmiķiem tika novērtēts jaunsintezēto savienojumumu nekaitīgums un tālākiem pētījumiem izmantotas tikai nekaitīgās vielas un tās, kurām nebija ietekmes uz sirds-asinsvadu sistēmu. Kā savienotājposmu pielietojot tiēnopiridīnu un, to mērķtiecīgi aizvietojot ar būtiskajām metoksifenilgrupām un vajadzīgajām amino un estera grupām, tika iegūti savienojumi, kas vairāk kā 20 reizes pārspēja verapamilu, inhibējot šūnās 3 galvenos transporta proteīnus – P-glikoproteīnu, multirezistences asociēto proteīnu un īpaši krūts vēža rezistences proteīnu. Dizainētajiem tiēnopiridīnu klases savienojumiem pagaidām nav konstatētas blaknes. Ir izstrādāta ērta šo savienojumu sintēzes tehnoloģija un iesniegts patenta pieteikums.
Tādejādi, LOSI atrasta jauna pretvēža terapijā aktuālās multirezistences modulējoša savienojumu klase. Finansiālā atbalsta gadījumā varētu tikt veikti padziļināti pētījumi un radīts pretvēža preparātu multirezistences modulators, medikaments augstas nepieciešamības zāļu kategorijā.
LOSI Membrānaktīvo savienojumu un B-diketonu laboratotijas vadītājs, akadēmiķis Dr.Hab.ķīm. Gunārs Duburs
