Durvis uz nezināmo. Saruna ar Ivaru Kalviņu 9
Ivars Kalviņš ir viens no spilgtākajiem Latvijas zinātniekiem un izgudrotājiem. Pārliecināts, ka mazām organiskas izcelsmes molekulām ir svarīga loma slimību profilaksē un ārstēšanā, izveidojis jaunu medicīnisku preparātu paaudzi, ko sekmīgi lieto vēža, sirds un asinsvadu slimību, kā arī iekaisumu un hronisku sāpju ārstēšanā. Visplašāk zināmie no tiem ir mildronāts, leakadīns, belinostats un facekss. Esam satikušies, lai runātu par atklājumiem un atklāsmēm, redzamo un neredzamo pasauli un zinātnieka vietu un lomu tanīs.
Mani vienmēr ir interesējis, kā rodas ikdienas prātam grūti aptverami zinātnes atklājumi. Ciktāl sniedzas loģiskā domāšana, un kā notiek tā sauktais klikšķis – tas, kas ar racionālo prātu nav izskaidrojams?
Ja pavisam īsi: loģiski tiek formulēti jautājumi un pēc tam pārbaudītas atbildes, taču pašas atbildes tiek saņemtas kā atklāsme vai Dieva žēlastība. Es strādāju ar jaunu zāļu radīšanu jau vairāk nekā četrdesmit gadus, tāpēc man svarīgi ir saprast, kā Dievs mūs ir uzbūvējis un kā tas funkcionē. Un, ja cilvēks ar savu pārgalvību vai muļķību kaut ko ir sabojājis, kā iespējams to atlabot. Vispirms ir jāsaprot, kas konkrēti mehānismā ir salūzis. Ja neskaita traumas, vairumā gadījumu salūzis ir molekulārā līmenī. Jo visi procesi mūsu organismā noris un tiek regulēti molekulārā līmenī. Es pats ar šo procesu izpēti nenodarbojos, jo esmu ķīmiķis. Tātad man ir jāatrod literatūra – viss, kas par man interesanto procesu ir publicēts. Tas ir grūts un ļoti sarežģīts darbs, jo pa lielākai daļai informācija ir pretrunīga. Tāpēc ik rītu un vakaru es lūdzu, lai Dievs palīdz man saprast, kas ir kas.
Kad ir skaidri ieraudzīts, kā ir jābūt, var sākt domāt, kas jādara, lai to salabotu. Tas jau ir krietni sarežģītāk. Mūsu organisms ir uzbūvēts no molekulām, kas vairumā gadījumu ir ļoti lielas, nu kaut vai proteīnu ķēdes – tās ir kā diegu kamoliņš, kas ir nevis satīts, bet samudžināts, taču strikti noteiktā kārtībā. Un katrs šis kamoliņš ir jutīgs pret citu kamoliņu pieskārieniem. Tas, ko varam ieraudzīt ar mūsu rīcībā esošām metodēm, ir tikai kāds statisks moments. Taču patiesībā tur nekas nav statisks, visas molekulas un to ķēžu daļas kustas kā vējā, un nav iespējams pilnīgi precīzi pateikt, kā izskatās kamoliņš. Taču tieši šis kamoliņš ir kā slēdzene, ko zinātniekam ar jaunu mazu molekulu būs jāmēģina atslēgt. Mēs esam kā tumšā telpā, kur ir daudz durvju. Vispirms ir jāatrod īstās durvis un tad jāpievīlē atslēga slēdzenei, ko mēs pat īsti neredzam. Tas ir tas, ar ko mēs nodarbojamies ik dienas. Ar racionālo prātu vien pie risinājuma nonākt ir grūti vai pat neiespējami. Pārāk daudz nezināmo, tāpēc es paļaujos uz Dieva žēlastību – uz to, ka Viņš vispirms pateiks: aiz šīm durvīm ir tas, ko tu meklē. Jo bieži ir tā, ka zinātnieks durvis gan var atslēgt, taču aiz tām nav tas, kas tika meklēts. Un tad jāsāk viss no gala. Man, paldies Dievam, ir laimējies.
Frīdrihs Augusts Kekule sapnī redzēja čūsku, kas aprij savu asti, – tā tika atklāts benzola gredzens. Arhimedu atklāsme piemeklēja vannā, tā tika atklāts hidrostatikas pirmais likums, saukts arī par Arhimeda likumu, bet vārdu savienojums “eurēkas efekts” kopš tā laika apzīmē pēkšņu, negaidītu problēmas risinājumu. Kā tas bija jums, piemēram, ar mildronātu?
No radīšanas brīža ir pagājis jau vairāk nekā četrdesmit gadu, pirmo šīs molekulas patentu mēs pieteicām 1976. gadā. Viss sākās ar pārdomām par Hansa Seljē tēmu.
Tā, ko dēvē par stresa tēvu?
Jā, viņš ne vien ieviesa šo terminu, bet arī definēja labo un slikto stresu un saņēma par to Nobela prēmiju. Mani ieinteresēja, ar ko atšķiras labais stress no sliktā. Līdz vienā brīdī konstatēju, ka nekur nevaru atrast, kas tieši stresa signālu novada līdz šūnām, kam jāīsteno komanda, proti, kas kurbulē visu to sistēmu. Bija zināmi tā sauktie mediatori jeb šūnas, kas signālu pārnes pa nervu šķiedrām. Bet neviens nedeva atbildi, kas notiek, kad šis signāla nesējs nonāk līdz pēdējai nervu šūnai, līdz nervu šķiedras galam: kā signāls aiziet tālāk uz tām šūnām, kam jāīsteno komanda? Un kā šīs šūnas to saprot? Ilgi, ilgi domāju, līdz pēkšņi prātā iešāvās, ka varbūt sliktais stress rodas, kad molekulā, kas pārnes signālu, ir izsīcis ģenerēšanas resurss, jo stress ir bijis pārāk ilgs vai spēcīgs. Normāli stresa signālam būtu jānodrošina komunikācija starp nervu sistēmu un izpildorgāniem. Bet nekā tāda nebija.
Un tad bija jāmēģina saprast, kas īsti tas ir. Kā pasakā – aizej tur, nezin kur, atnes to, nezin ko! Atrodi tajā tumšajā istabā īstās durvis, uzčamdi slēdzeni un tad uzkonstruē atslēgu! Slēdzene, paldies Dievam ir, citādi organisms nefunkcionētu.
Un tad, ilgi un nopietni domājot un analizējot, kādā brīdī pēkšņi nāca apskaidrība: pag, pag, tas, ko te raksta, nevar būt taisnība! Man šķita, ka esmu atradis to signāla molekulu, taču literatūrā, proti, žurnālā “Nature” bija rakstīts, ka tā molekula ir tik indīga, ka apstādina sirdi un elpošanu. Kad es šo molekulu sintezēju, izrādījās, ka tā it nemaz nav indīga. Pat mazāk indīga nekā cukurs. Vai iespējams, ka vienā no pasaulē nopietnākajiem zinātnes izdevumiem būtu publicētas blēņas? Ilgi sekoju pētījuma autoram, līdz pēkšņi viena viņa raksta zemsvītras skaidrojumā izlasu, ka viss, ko viņš līdz šim rakstījis par man interesanto molekulu, neattiecas uz aprakstīto vielu, jo piegādātājs viņam esot iedevis nepareizo savienojumu, par ko autors nav zinājis. Un te nu es atkal pateicos Dievam par vadību.
Vai pareizi esmu sapratusi: tobrīd jūs jau bijāt nonācis pie molekulas, kam vajadzētu būt signāla nesējai?
Jā. Taču literatūrā tika apgalvots, ka tai molekulai ir jābūt nāvīgi indīgai. Kad šis apgalvojums tika atcelts, nākamais uzdevums bija uztaisīt tādu molekulu, kas, pirmkārt, nobloķē signālmolekulas noārdīšanu organismā, otrkārt, stājas tās vietā, ja oriģinālā molekula jau noārdīta. Ilgi domāju, kā to molekulu dabūt. Tā ir ļoti, ļoti maziņa, nu, tik maziņa, ka tur vispār īsti nekam nav vietas. Līdz vienā brīdī – naktī, pusnomodā, pussapnī – apskaidrība: es ieraudzīju, kur viena oglekļa atoms jāsamaina vietām ar vienu slāpekļa atomu.
Eureka! Klikšķis – un durvis ir vaļā.
Tieši tā! Viena vienīga molekula un – mums ir preparāts. Un tad izrādījās, ka viss, ko biju izdomājis, ir taisnība. Jā, var šo dabas vielu aizstāt, funkcijas saglabājas, viss, ko biju izfantazējis, notika.
Un tad nākamais etaps. PSRS laikā zinātniekam bija viena liela priekšrocība – varēja līgt tā sauktos sociālistiskās sadarbības līgumus.
Es nolīgu šādus līgumus ar divsimt divdesmit zinātniskām institūcijām, kas pilnīgi par brīvu veica izpēti, līdz pusotra gada laikā tika savākts milzīgs faktu materiāls, kas apliecināja: jā, šis savienojums var kļūt par iedarbīgu preparātu.
Tagad mildronāts tiek lietots gan dažādu sirds un asinsvadu slimību ārstēšanā, gan darbaspēju paaugstināšanai veseliem cilvēkiem fiziskas un garīgas slodzes gadījumā un atveseļošanās periodā. Un kā bija ar belinostatu, kas reģistrēts 2014. gadā? Ar kāda veida vēža šūnām tas cīnās un kāpēc ir reģistrēts ASV?
Belinostata molekula ir radīta 2000. gadā. Nav noslēpums, ka 90. gadi Latvijā bija zinātnes kapraču laiks. No 1991. līdz 2004. gadam bija kā dziesmā: vakar zinātnieks un pētnieks, tagad nabagmājas sētnieks. Zinātnei finansējums netika piešķirts, bijām spiesti kalpot ārvalstu farmācijas kompānijām. Izmantot savu kompetenci, lai par viņu naudu radītu viņiem jaunas zāles. Tā bija arī gadījumā ar belinostatu.
1999. gada nogalē mūsu institūtu apmeklēja zinātnieku dibinātas mazas riska kapitāla sabiedrības pārstāvji, kas bija izfantazējuši – gluži kā es par mildronātu –, kā cīnīties ar kādu specifisku asins vēža formu. Kolēģi no Oksfordas bija izdomājuši, ka vajadzētu nobloķēt vienu fermentu, kas atver un aizver olbaltumvielu apvalciņus ar mūsu DNS. Divi Nobela prēmijas laureāti bija izanalizējuši viņu trako ideju un pateikuši, ka tas nekad nevar kļūt par zāļu izveides mērķi, taču tie puikas viņos neklausījās. Viņi bija molekulārie biologi, saprata, kā mūsu organisms ir uzbūvēts, zināja, kuras durvis ir jāatver, taču viņiem nebija ne jausmas, kā to atslēdziņu pievīlēt. Bija izdomājuši – nopirksim trīssimt piecdesmit tūkstošus atslēdziņu un mēģināsim, varbūt kāda no tām derēs. Nekas nesanāca, nauda iztērēta, atslēgas nav, bet investori klauvē pie durvīm: divi gadi pagājuši, kur rezultāts? Tolaik mēs bijām pabeiguši projektu zviedru kompānijai, ko finansēja tas pats fonds, kas to angļu kompāniju. Un tad investori Oksfordas puišiem pateica: aizbrauciet uz Rīgu, tur ir zēni, kas zinās, kā to izdarīt. Tā mēs satikāmies. Viņi saka: testa sistēma mums ir, durvis ir, slēdzene ir, vajag tikai īsto atslēgu pievīlēt. Es jautāju: cik ilgā laikā dosiet mums atbildi, der vai neder? Viņi saka: divu nedēļu laikā. Un tad notika tā – decembrī mēs satikāmies, janvārī aizsūtījām viņiem pirmos divdesmit trīs savienojumus, starp kuriem bija arī belinostats. Viņi bija šokā: kā to var dabūt gatavu?
Jā! Kā to var?
Kad Dievs palīdz, daudz ko var. Bija zināmas vielas, kas uz šādu slēdzeni iedarbojas, bet kuras ir vai nu nestabilas, vai toksiskas, tāpēc kā zāles tās lietot nevarēs. Tur tiem Nobela prēmijas laureātiem bija taisnība – divas tādas vielas dabā ir, abas ir indes. Viņu secinājums: tātad arī trešā, kas to darīs, būs inde. Bet tur viņi kļūdījās. Tās divas bija indes tāpēc, ka ar to atslēgu varēja atslēgt ne vien vajadzīgās, bet arī citas durvis.
Mums bija jāgarantē selektivitāte jeb precīzs trāpījums – tāda atslēga, ar ko var atslēgt tikai vienas durvis. Nevis universāla, kas atvērs visu māju. Intuīcija pateica, kāda veida struktūras vajadzētu paskatīties. Mums izdevās ieraudzīt, ka svarīgs ir attālums starp diviem centriem inžu molekulās. Vajadzēja radīt tādu molekulu, kam būtu cits attālums, turklāt telpā pareizi orientēts.
Vai tagad preparāts ir aprobēts, reģistrēts un reāli darbojas?
Preparāts tika konstruēts diezgan retai un tobrīd pilnīgi neārstējamai vēža formai, ko sauc par T-šūnu periferiālo limfomu. Zāļu nebija nekādu.
Kad dati par belinostata klīniskās izpētes rezultātiem tika iesniegti ASV Pārtikas un zāļu pārvaldei, zinājām, ka secinājumu vajadzēs gaidīt vismaz gadu vai divus, taču pēc dažiem mēnešiem pēkšņi saņēmām ziņu, ka preparāts jau atļauts lietošanai. Viss izskatīts paātrinātā kārtā, jo klīniskie rezultāti ir tik pozitīvi, ka nedrīkst ļaut slimniekiem mirt, nekavējoties jāsāk lietot, turpmākos pētījumus varēs apkopot laika gaitā. No ceturtās stadijas, kad pacientam atlikušas vien divas trīs nedēļas, desmit procentiem bija pilnīga izveseļošanās, piecpadsmit procentiem – vērā ņemams uzlabojums. Cilvēki faktiski izkāpuši no zārka un aizgājuši dzīvot.
